Adenomas produtores de aldosterona (APAs) apresentam heterogeneidade molecular associada a mutações em genes reguladores da homeostase iônica. A mutação KCNJ5 define um subtipo frequente de APA, porém a integração entre transcriptoma, metiloma e a reprodutibilidade do fenótipo em diferentes coortes pode ampliar sua caracterização molecular.

Caracterizar a assinatura transcriptômica e metilômica associada à mutação KCNJ5 em APAs e examinar a consistência do fenótipo transcriptômico em uma coorte independente.

Realizou-se análise integrativa secundária de dados públicos. A coorte de descoberta GSE90867 incluiu 37 APAs, sendo 29 KCNJ5-mutados e 8 não-KCNJ5, além de 5 adenomas produtores de cortisol como referência. O transcriptoma foi obtido por RNA-seq e o metiloma por Infinium MethylationEPIC. Consideraram-se diferencialmente expressos genes com alteração superior a duas vezes e FDR<0,05 e diferencialmente metilados aqueles com |Δβ|>0,10 e p<0,001. A integração priorizou genes com concordância entre hipometilação promotora e aumento de expressão. Para avaliação de consistência entre coortes, utilizou-se o GSE48303, composto por 8 APAs KCNJ5-mutados e 5 APAs com mutações em CACNA1D ou ATP1A1, analisados por microarranjo de expressão.

Na coorte de descoberta, 106 genes apresentaram expressão aumentada e 68 reduzida nos APAs KCNJ5-mutados. Foram identificados 1.413 genes hipometilados e 13 hipermetilados, demonstrando acentuado predomínio de hipometilação. TNNT2, GALNT9 e MPP4 apresentaram concomitantemente hipometilação na região promotora proximal TSS200 e aumento de expressão, configurando concordância multiômica. As análises funcionais evidenciaram alterações em processos relacionados à membrana e transporte transmembrana, além de sinalização Wnt e resposta inflamatória. Na coorte independente GSE48303, 43 genes apresentaram diferença de expressão superior a duas vezes, com FDR<0,5%, entre APAs KCNJ5-mutados e aqueles com mutações CACNA1D/ATP1A1, sustentando a existência de fenótipos transcriptômicos distintos conforme o genótipo.

APAs KCNJ5-mutados apresentam perfil molecular caracterizado por hipometilação extensa e alterações transcriptômicas específicas, incluindo concordância entre desmetilação promotora e aumento da expressão de genes candidatos. A identificação de diferenciação transcriptômica relacionada ao genótipo em uma segunda coorte reforça a heterogeneidade molecular dos APAs. Diferenças entre plataformas e a ausência de validação funcional devem ser consideradas na interpretação dos achados.

Hiperaldosteronismo primário; KCNJ5; Epigenômica