A doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD) e sua forma inflamatória, a esteato-hepatite (MASH), associam-se à obesidade, ao diabetes tipo 2 e ao risco de fibrose avançada. As terapias baseadas em incretinas mostram resultados promissores, mas a contribuição de mecanismos hepáticos independentes da perda de peso permanece incerta.

Analisar as evidências clínicas e mecanísticas sobre os efeitos das incretinas na MASLD/MASH, com ênfase nos mecanismos independentes da redução ponderal.

Revisão narrativa da literatura clínica e pré-clínica sobre agonistas de GLP-1, agonistas duplos (GLP-1/GIP) e triplos (GLP-1/GIP/glucagon). Buscaram-se publicações de 2016 a 2026 no PubMed, Google Scholar e SciSpace (203 artigos únicos). Incluíram-se estudos em adultos com MASLD/MASH (ou NAFLD/NASH) e modelos experimentais, avaliando terapias incretínicas e desfechos como resolução histológica, fibrose, gordura hepática e efeitos dependentes ou independentes da perda de peso. Excluíram-se estudos em obesidade ou diabetes tipo 2 sem desfechos hepáticos claros, focados em outras classes farmacológicas, editoriais, cartas opinativas, relatos de caso e publicações fora do período. Na triagem, 19 estudos foram altamente relevantes, 96 parcialmente relevantes e 88 pouco ou não relevantes.

No ESSENCE (fase 3, parte 1, análise de 72 semanas), a semaglutida 2,4 mg promoveu resolução da MASH sem piora da fibrose em 62,9% vs 34,3% com placebo, e melhora da fibrose sem piora da MASH em 36,8% vs 22,4% (fibrose F2–F3). No SYNERGY-NASH (fase 2, 52 semanas), a tirzepatida resultou em resolução da MASH sem piora da fibrose em 44% a 62%, conforme a dose, vs 10% com placebo, e em melhora da fibrose de 51% a 55% vs 30% (desfecho secundário). Com a retatrutida (fase 2a), a gordura hepática por ressonância reduziu-se 82,4% com 12 mg em 24 semanas, sem confirmação histológica. Em cirrose compensada, ensaio de fase 2 com semaglutida (n=71, 48 semanas) não mostrou benefício significativo na MASH nem na fibrose. Em modelos animais, dulaglutida e semaglutida reduziram a esteatose independentemente da perda de peso, e receptores de GLP-1 em células endoteliais sinusoidais foram apontados como possível mediador (achados pré-clínicos). Em humanos, a perda ponderal permanece importante mediador, e a contribuição independente dos mecanismos diretos não está estabelecida.

As incretinas têm potencial relevante na MASLD/MASH, com benefícios histológicos demonstrados em F2–F3, enquanto desfechos clínicos hepáticos dependem de seguimento mais longo e a eficácia na cirrose não está comprovada. São necessários estudos que quantifiquem a contribuição independente da perda de peso e esclareçam a relevância dos efeitos hepáticos diretos.

MASLD; MASH; peptídeo 1 semelhante ao glucagon; tirzepatida; perda de peso.